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在令人惊讶的临床试验中,氯胺酮的抗抑郁作用持续了更长时间

在令人惊讶的临床试验中,氯胺酮的抗抑郁作用持续了更长时间

发布:5月14日,2020年
在令人惊讶的临床试验中,氯胺酮的抗抑郁作用持续了更长时间

故事突出了

研究人员发现,在耐治疗抑制患者中,在施用氯胺酮之前用抗炎药物雷帕霉素预处理显着延伸了氯胺酮的抗抑郁作用。

精心设计的,精心控制的实验有时不会产生预先预测的结果 - 研究“假设”,这是研究程序的起点。这是科学进步的一种方式:在某些情况下,假设的失败实际上闪耀着新的光线,并意外地产生了关于这个问题的新的积极知识。

当一个包括8名BBRF资助人的团队,获奖者和科学委员会成员将他们的想法进行了测试,即药物氯胺酮是如何在大脑中产生抗抑郁作用的,这种作用可以在数小时内显著帮助那些对多种其他形式的抗抑郁治疗具有高度耐药性的患者。

John H. Krystal,M.D.Gerard Sanacora医学博士、博士作为BBRF科学委员会的成员和多个BBRF资助的接受者,他是耶鲁大学一个团队的高级成员,与第一作者Chadi G. Abdallah医学博士,2014年和2012年BBRF年轻的调查员和其他人建议向人类受试者延伸到动物测试中的发现。他们的令人惊讶的结果出现在期刊上神经咽部医生

在啮齿类动物中抑郁症之前的研究表明,一种叫做雷帕霉素(通用名西罗莫司)的药物,在注射之前给药克他命,预防氯胺酮缓解动物中的抑郁症状。这是有趣的原因,其中雷可霉素已知阻断蛋白质复合物,称为MTORC1,该研究表明是氯胺酮在大脑中的重要介质。

研究小组的假设很简单:抑郁症患者和啮齿类动物一样,在服用一剂氯胺酮之前服用雷帕霉素会减少或阻断氯胺酮显著的抗抑郁效果吗?预期的答案是肯定的,这将倾向于证实人们对氯胺酮治疗作用中mTORC1的重要性。

作为抗抑郁药的氯胺酮的严肃研究始于Krystal博士的实验室,然后是导师和耶鲁协商师的实验室Dennis Charney,M.D.在20世纪90年代初,美国就开始了这一计划。BBRF于2019年授予两人科尔文情绪障碍研究杰出成就奖,以表彰他们为艾氯胺酮的开发奠定了科学基础。艾氯胺酮去年被FDA批准为第一种快速起效的抗抑郁药。

Drs。Krystal, Sanacora, Abdallah和他的同事在一小群患者中建立了雷帕霉素和氯胺酮可以同时安全使用的方案,为随机安慰剂对照试验扫清了道路。23名积极的、治疗难的抑郁症患者被随机分组,一个亚组接受雷帕霉素,然后2小时后注射氯胺酮,另一个亚组接受安慰剂,然后注射氯胺酮。两周后,两组互换角色,一组服用安慰剂加氯胺酮,另一组服用雷帕霉素加氯胺酮。在整个试验过程中,医生和患者都是盲目的,因此没有人知道谁在服用安慰剂或雷帕霉素。

结果是一个真正的惊喜,在两个主要方面。首先,人们未确认啮齿动物实验的结果:接受6毫克口腔雷帕霉素的患者,这是24小时后获得的氯胺酮的益处,因为那些接受安慰剂的人。雷帕霉素嵌段MTOR1,但本身不防止氯胺酮施加快速抗抑郁作用。

第二个惊喜高兴研究了这支研究团队。当患者在接受氯胺酮之前服用雷帕霉素时,两周后,41%仍显示出临床抗抑郁反应,全缓解29%。这与13%的反应相比,在氯胺酮之前给出安慰剂时给予的13%反应和7%的缓解。换句话说,对于至少一些患者,雷帕霉素预处理显然延长了氯胺酮的抗抑郁效果。

研究人员写道:“考虑到迫切需要治疗方法来延长氯胺酮和其他速效抗抑郁药的抗抑郁效果,虽然只是初步的,但延长反应的意外发现是非常重要的。”在大多数患者中,当单独使用氯胺酮时,其作用持续数天,约一周后消退。

尽管失败偶尔会产生新的见解,但有时,就像在这个例子中,它暗示了新的道路。虽然氯胺酮和雷帕霉素的药理学都很复杂,但有一点引起了研究人员的兴趣,那就是雷帕霉素是一种有效的炎症抑制剂。炎症常常被怀疑与抑郁症的生物学有关,尽管细节尚不清楚。研究小组推测,雷帕霉素的抗炎作用可能保护了在注射氯胺酮后形成的皮层神经元之间新的或恢复的突触连接。

因此,本研究中的假设的“失败”可能会产生很大的额外研究,这承诺不仅解释了为什么氯胺酮作用的原因,而且为了找到能够维持抗抑郁作用的更好的分子,理想地,无限期 - 可能是什么被认为是治愈。“最终目标是,应该是寻找临床抑郁和相关疾病的治疗方法,”阿卜杜拉博士评论道。“这些意外的雷帕霉素调查结果可能让我们更接近实现这一目标。作为一个领域,我们接下来需要弄清楚如何在氯胺酮治疗后保持恢复的突触和功能连接,以及如何防止抑郁症状的复发。“

其中,耶鲁大学的研究团队还包括:已故罗纳德·杜曼,博士。,2005年BBRF杰出的调查员,2002年Falcone奖获得者,1997年独立调查员和1989年年轻的调查员;Deepak Cyril D'Souza,M.D., 2013年BBRF独立调查员;Kyung-Heup安。, 2009年BBRF青年研究员;Mohini Ranqanathan,M.D., 2007年BBRF青年研究员;和Lynette Averill博士。BBRF青年研究者。除了服务于BBRF科学委员会,Krystal博士是2006年和2000年BBRF杰出调查员和1997年独立调查员;Sanacora博士是2014年BBRF杰出调查员、2007年独立调查员、2001年和1999年青年调查员。

在令人惊讶的临床试验中,氯胺酮的抗抑郁作用持续了更长时间2020年5月14日星期四

精心设计的,精心控制的实验有时不会产生预先预测的结果 - 研究“假设”,这是研究程序的起点。这是科学进步的一种方式:在某些情况下,假设的失败实际上闪耀着新的光线,并意外地产生了关于这个问题的新的积极知识。

当一个包括8名BBRF资助人的团队,获奖者和科学委员会成员将他们的想法进行了测试,即药物氯胺酮是如何在大脑中产生抗抑郁作用的,这种作用可以在数小时内显著帮助那些对多种其他形式的抗抑郁治疗具有高度耐药性的患者。

John H. Krystal,M.D.Gerard Sanacora医学博士、博士作为BBRF科学委员会的成员和多个BBRF资助的接受者,他是耶鲁大学一个团队的高级成员,与第一作者Chadi G. Abdallah医学博士,2014年和2012年BBRF年轻的调查员和其他人建议向人类受试者延伸到动物测试中的发现。他们的令人惊讶的结果出现在期刊上神经咽部医生

在啮齿类动物中抑郁症之前的研究表明,一种叫做雷帕霉素(通用名西罗莫司)的药物,在注射之前给药克他命,预防氯胺酮缓解动物中的抑郁症状。这是有趣的原因,其中雷可霉素已知阻断蛋白质复合物,称为MTORC1,该研究表明是氯胺酮在大脑中的重要介质。

研究小组的假设很简单:抑郁症患者和啮齿类动物一样,在服用一剂氯胺酮之前服用雷帕霉素会减少或阻断氯胺酮显著的抗抑郁效果吗?预期的答案是肯定的,这将倾向于证实人们对氯胺酮治疗作用中mTORC1的重要性。

作为抗抑郁药的氯胺酮的严肃研究始于Krystal博士的实验室,然后是导师和耶鲁协商师的实验室Dennis Charney,M.D.在20世纪90年代初,美国就开始了这一计划。BBRF于2019年授予两人科尔文情绪障碍研究杰出成就奖,以表彰他们为艾氯胺酮的开发奠定了科学基础。艾氯胺酮去年被FDA批准为第一种快速起效的抗抑郁药。

Drs。Krystal, Sanacora, Abdallah和他的同事在一小群患者中建立了雷帕霉素和氯胺酮可以同时安全使用的方案,为随机安慰剂对照试验扫清了道路。23名积极的、治疗难的抑郁症患者被随机分组,一个亚组接受雷帕霉素,然后2小时后注射氯胺酮,另一个亚组接受安慰剂,然后注射氯胺酮。两周后,两组互换角色,一组服用安慰剂加氯胺酮,另一组服用雷帕霉素加氯胺酮。在整个试验过程中,医生和患者都是盲目的,因此没有人知道谁在服用安慰剂或雷帕霉素。

结果是一个真正的惊喜,在两个主要方面。首先,人们未确认啮齿动物实验的结果:接受6毫克口腔雷帕霉素的患者,这是24小时后获得的氯胺酮的益处,因为那些接受安慰剂的人。雷帕霉素嵌段MTOR1,但本身不防止氯胺酮施加快速抗抑郁作用。

第二个惊喜高兴研究了这支研究团队。当患者在接受氯胺酮之前服用雷帕霉素时,两周后,41%仍显示出临床抗抑郁反应,全缓解29%。这与13%的反应相比,在氯胺酮之前给出安慰剂时给予的13%反应和7%的缓解。换句话说,对于至少一些患者,雷帕霉素预处理显然延长了氯胺酮的抗抑郁效果。

研究人员写道:“考虑到迫切需要治疗方法来延长氯胺酮和其他速效抗抑郁药的抗抑郁效果,虽然只是初步的,但延长反应的意外发现是非常重要的。”在大多数患者中,当单独使用氯胺酮时,其作用持续数天,约一周后消退。

尽管失败偶尔会产生新的见解,但有时,就像在这个例子中,它暗示了新的道路。虽然氯胺酮和雷帕霉素的药理学都很复杂,但有一点引起了研究人员的兴趣,那就是雷帕霉素是一种有效的炎症抑制剂。炎症常常被怀疑与抑郁症的生物学有关,尽管细节尚不清楚。研究小组推测,雷帕霉素的抗炎作用可能保护了在注射氯胺酮后形成的皮层神经元之间新的或恢复的突触连接。

因此,本研究中的假设的“失败”可能会产生很大的额外研究,这承诺不仅解释了为什么氯胺酮作用的原因,而且为了找到能够维持抗抑郁作用的更好的分子,理想地,无限期 - 可能是什么被认为是治愈。“最终目标是,应该是寻找临床抑郁和相关疾病的治疗方法,”阿卜杜拉博士评论道。“这些意外的雷帕霉素调查结果可能让我们更接近实现这一目标。作为一个领域,我们接下来需要弄清楚如何在氯胺酮治疗后保持恢复的突触和功能连接,以及如何防止抑郁症状的复发。“

其中,耶鲁大学的研究团队还包括:已故罗纳德·杜曼,博士。,2005年BBRF杰出的调查员,2002年Falcone奖获得者,1997年独立调查员和1989年年轻的调查员;Deepak Cyril D'Souza,M.D., 2013年BBRF独立调查员;Kyung-Heup安。, 2009年BBRF青年研究员;Mohini Ranqanathan,M.D., 2007年BBRF青年研究员;和Lynette Averill博士。BBRF青年研究者。除了服务于BBRF科学委员会,Krystal博士是2006年和2000年BBRF杰出调查员和1997年独立调查员;Sanacora博士是2014年BBRF杰出调查员、2007年独立调查员、2001年和1999年青年调查员。