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进一步了解精神疾病的遗传根源

进一步了解精神疾病的遗传根源

发布:2020年3月31日
进一步了解精神疾病的遗传根源

故事突出了

人类基因组的研究告诉我们,基因变异和个体患病风险之间的关系,如精神分裂症、躁郁症和自闭症?除此之外,大多数人的大部分风险来自于基因组中不包含基因的部分,而是我们体内98%的遗传物质调节我们的基因 - 告诉他们何时切换“开”和“关闭”,用于多长时间,以及哪种细胞。

人类基因组的30亿对DNA“字母”是一种指令代码,其紧紧地在每个细胞的中心紧密包装,承载我们的遗传继承。这些信件的序列,它占据了有助于我们理解健康和疾病的潜力,从而少于20年。

由于在2000年代初期首次组装了全面的人类序列,因此许多关于我们基因如何参与精神疾病的新闻精神分裂症双相情感障碍, 和自闭症已居中发现DNA序列的变异 - 科学家能够与增加的疾病风险相关联。

现在,基因组研究的新阶段已经开始,由参与国家心理健康研究所(NIMH)研究所的数十名专家的分析提高,推动PsychENCODE.该组织的创始成员中有17名调查人员BBRF科学委员会或曾获得BBRF奖助或奖励。

他们的项目于2015年推出,超越了鉴定与特定疾病风险升高相关的DNA变异的重要步骤。在Psychendode的第一组结果 - 在期刊科学,科学翻译医学和科学的一组11篇论文推进 - 焦点是弄清楚DNA变异如何扰乱大脑的生物学,损害其正常功能。

获得多维图像的遗传变异如何影响大脑的机制,说明在PsychendIode的成员,如果要将基因组发现转化为新治疗的基础。

Psychendode的使命中特别新的是重点是了解遗传变异如何影响人类基因组的调节方式 - 确定脑基因在激活和沉默中脑基因的方法的生物过程。

一个重要的早期发现

弄清楚我们的基因是如何被控制的一直是基因组科学的一部分。但是,它对于理解精神疾病相关机制的特殊重要性,需要一段时间才能成为研究的焦点。为了理解为什么这个新阶段的研究很重要,我们在本文中回顾了这个问题的最深层根源,可以追溯到人类基因组发表后的几年。那时,研究人员开始意识到,他们不会像一些人所希望的那样,发现单一的“精神分裂症基因”或任何其他精神疾病。

相反,研究人员发现精神疾病的风险往往是“高度多元化”。这意味着当在整个人口水平观看时,在我们的21,000个基因中的21,000个基因中有助于风险,DNA变异的许多组合累积地发生了多达1,000种。

鉴于这一发现,个人的问题变成了:许多变化中的哪一个,如果有的话,我携带自己的基因组吗?以及如何,如果我的基因组中的变化会影响我的心理健康以及我的孩子和孙子子里的变化?这些问题的答案涉及了解基因组背景下的“风险”手段。

每个人都有一定程度的患病风险

我们每个人都在单独的独特基因序列的基础上,携带一些可衡量的精神疾病风险,就像我们为癌症和其他疾病所做的那样。与癌症和其他疾病一样,我们基因的风险只是等式的一部分。其他因素影响个人的风险,例如其基因的活动受环境因素影响的方式,从子宫内的条件到幼儿及以后的那些。这些相互作用在不同程度上影响基因组变异对个人心理健康的影响(如果有的话)。

对大多数人来说,患精神疾病(例如精神分裂症或双相情感障碍)的遗传风险非常低。但在数量不多但意义重大的少数群体中,这一比例非常高。每100个人中就有一个人会患上精神分裂症,大约每100个人中就有2个人被诊断为躁郁症。这些都是常见的疾病,而不是罕见的疾病——但大多数人不太可能因基因物质的变异而受到影响。

精神分裂症和双相情感障碍是复杂的疾病,这意味着它们通常是由遗传和环境相互作用的多种因素引起的。在这方面,它们不同于由单个基因引起的疾病,如囊性纤维化或镰状细胞病。

重要的是,遗传了具有风险的DNA变异的人不一定会患上疾病。除了与基因活动相互作用的环境因素外,其他具有生物保护和恢复力的因素被认为与决定个体是否保持健康或患上疾病有关。这些缓和因素仍然鲜为人知。

至于总风险的遗传部分:每种疾病都有其自身基于基因组的风险概况,现在可以将“映射”到全部人类基因组序列上。到目前为止,调查人员已经验证了147个基因组位置,其中DNA序列的常见变化略微提高个人对精神分裂症的风险。搜索仍在进行中;在基因组中,可能会发现许多风险位置或“基因座”,可能会被发现,因为受影响和未受影响的人的更多基因组被测序,并且研究的样本量大增加。对于双相障碍和自闭症谱系疾病以及其他几种精神疾病以及其他诊断类别,也已经验证了显着但较少的常见的基因组风险变体。

与诊断界限增加的疾病风险重叠的一些DNA变异也被发现是双相情感障碍的危险因素的约50%,但并非所有共同变化都具有相同的意义障碍。危险因素也重叠精神分裂症和自闭症,导致假设一些相同的潜在生物过程在两种疾病中受到干扰。这是一个充满希望的概念,因为在一种疾病中发现治疗可能也可能有助于不同但转基因,诊断的人。

“多基因小效应”

大多数提高精神疾病风险的常见DNA变异影响DNA短序列,有时只影响一个DNA字母。直到2007年,研究人员才发现,相对于人类的“参考”序列(一个基于不同种族和民族的多个个体的代表性样本),我们每个人的基因组中都有几十个或几百个微小的变异。这一事实为基因组变异与健康之间的关系提供了重要线索,这让科学家们感到惊讶。由于我们所有人的DNA都有变异,而我们大多数人都没有生病,我们可以有把握地得出这样的结论:大多数微小的变异对我们的健康没有重大影响。关键问题是:哪些变化重要?部分原因与它们的位置有关。人类基因组的某些部位比其他部位敏感得多。在对健康造成影响的变异中,有一些会阻止基因发挥它们在进化过程中发挥的作用。有时,一个单一字母的DNA变化可以严重损害基因功能的方式。

更典型地,“基因破坏变化”涉及随机的基因组中的较大的结构缺陷,并且通常从出生中存在,从含有一个或多个必需基因的冗长DNA序列的缺失到大规模事件破碎染色体和碎片的重新附着到其他染色体。虽然这些大规模的事件很少见,但他们占诊断有精神疾病的人们的大量份额。有些研究人员认为,例如,这一数字可能是30%或更多的自闭症。

哪些“关键基因”的破坏可能在自闭症等神经发育障碍中起因果作用?它们可能包括那些在胎儿时期对大脑发育至关重要的基因;或者是在新生的脑细胞在生命之初形成回路时,这些基因的激活至关重要。不难想象,DNA中罕见的大规模变异会影响一个或多个关键基因。目前尚不清楚的是,微小的变化结合起来会产生多大的影响。

“其他98%”:调节基因的DNA

这有助于解释为什么PsychENCODE已经开始全面理解大脑细胞中的基因调控。该项目从观察中开始,发现许多常见的变异——比如迄今为止在精神分裂症中发现的147种变异——倾向于聚集在基因组中不被基因占据的部分,而是被调控基因的DNA区域占据。

“监管区”,它结果占据了大部分基因组。在空间术语中,基因本身只占全人序列的约2%。“其他98%”由调节DNA严重组成,遗传密码调节我们基因的活动。调节性DNA是什么?它会影响特定基因活性和无效时的时序;它可以控制阻断或提供对编码蛋白质的DNA的进程的进程,因此它可以控制各种蛋白质......在哪种细胞中,在不同的时刻......在身体的不同部位。

为了得到人类大脑基因活动的图像,PsychENCODE的研究人员收集了一批高质量的死后大脑样本,这些样本代表了“神经正常”的个体以及被诊断患有三种精神疾病——精神分裂症、躁郁症和自闭症的人。

在死亡时间内超过2,000种大脑,收获和冻结,已从各种精心策划的收藏中组装,并分为在跨国公司的研究实验室中共享的样品。这些大脑通过胎儿期间,通过胎儿期间以及出生后的时间,提供了从胚胎生命的5周的实际组织发生的快照,重点强调婴儿期,童年和青春期,并以完全成熟的大脑结束后期64年。

由于Psychendode的成员在2018篇论文之一中指出,“了解神经精神疾病的原因,不仅仅是健康和患病的大脑之间的终点差异,而且产生这些差异的发展和细胞环境。”每个后期大脑都是单一大脑的终点,但是当分层基因组评估已经由整个收集组成时,一组大量快照可以拼凑在一起以形成一种电影,显示出在大脑中的基因活动和基因调节。寿命。在下一页的伴侣故事中解释了初始研究所揭示的研究。

- - - - - -彼得·塔尔(Peter Tarr)著

点击这里阅读大脑和行为杂志的3月2020年3月新利18app官网

进一步了解精神疾病的遗传根源2020年3月31日,星期二

人类基因组的30亿对DNA“字母”是一种指令代码,其紧紧地在每个细胞的中心紧密包装,承载我们的遗传继承。这些信件的序列,它占据了有助于我们理解健康和疾病的潜力,从而少于20年。

由于在2000年代初期首次组装了全面的人类序列,因此许多关于我们基因如何参与精神疾病的新闻精神分裂症双相情感障碍, 和自闭症已居中发现DNA序列的变异 - 科学家能够与增加的疾病风险相关联。

现在,基因组研究的新阶段已经开始,由参与国家心理健康研究所(NIMH)研究所的数十名专家的分析提高,推动PsychENCODE.该组织的创始成员中有17名调查人员BBRF科学委员会或曾获得BBRF奖助或奖励。

他们的项目于2015年推出,超越了鉴定与特定疾病风险升高相关的DNA变异的重要步骤。在Psychendode的第一组结果 - 在期刊科学,科学翻译医学和科学的一组11篇论文推进 - 焦点是弄清楚DNA变异如何扰乱大脑的生物学,损害其正常功能。

获得多维图像的遗传变异如何影响大脑的机制,说明在PsychendIode的成员,如果要将基因组发现转化为新治疗的基础。

Psychendode的使命中特别新的是重点是了解遗传变异如何影响人类基因组的调节方式 - 确定脑基因在激活和沉默中脑基因的方法的生物过程。

一个重要的早期发现

弄清楚我们的基因是如何被控制的一直是基因组科学的一部分。但是,它对于理解精神疾病相关机制的特殊重要性,需要一段时间才能成为研究的焦点。为了理解为什么这个新阶段的研究很重要,我们在本文中回顾了这个问题的最深层根源,可以追溯到人类基因组发表后的几年。那时,研究人员开始意识到,他们不会像一些人所希望的那样,发现单一的“精神分裂症基因”或任何其他精神疾病。

相反,研究人员发现精神疾病的风险往往是“高度多元化”。这意味着当在整个人口水平观看时,在我们的21,000个基因中的21,000个基因中有助于风险,DNA变异的许多组合累积地发生了多达1,000种。

鉴于这一发现,个人的问题变成了:许多变化中的哪一个,如果有的话,我携带自己的基因组吗?以及如何,如果我的基因组中的变化会影响我的心理健康以及我的孩子和孙子子里的变化?这些问题的答案涉及了解基因组背景下的“风险”手段。

每个人都有一定程度的患病风险

我们每个人都在单独的独特基因序列的基础上,携带一些可衡量的精神疾病风险,就像我们为癌症和其他疾病所做的那样。与癌症和其他疾病一样,我们基因的风险只是等式的一部分。其他因素影响个人的风险,例如其基因的活动受环境因素影响的方式,从子宫内的条件到幼儿及以后的那些。这些相互作用在不同程度上影响基因组变异对个人心理健康的影响(如果有的话)。

对大多数人来说,患精神疾病(例如精神分裂症或双相情感障碍)的遗传风险非常低。但在数量不多但意义重大的少数群体中,这一比例非常高。每100个人中就有一个人会患上精神分裂症,大约每100个人中就有2个人被诊断为躁郁症。这些都是常见的疾病,而不是罕见的疾病——但大多数人不太可能因基因物质的变异而受到影响。

精神分裂症和双相情感障碍是复杂的疾病,这意味着它们通常是由遗传和环境相互作用的多种因素引起的。在这方面,它们不同于由单个基因引起的疾病,如囊性纤维化或镰状细胞病。

重要的是,遗传了具有风险的DNA变异的人不一定会患上疾病。除了与基因活动相互作用的环境因素外,其他具有生物保护和恢复力的因素被认为与决定个体是否保持健康或患上疾病有关。这些缓和因素仍然鲜为人知。

至于总风险的遗传部分:每种疾病都有其自身基于基因组的风险概况,现在可以将“映射”到全部人类基因组序列上。到目前为止,调查人员已经验证了147个基因组位置,其中DNA序列的常见变化略微提高个人对精神分裂症的风险。搜索仍在进行中;在基因组中,可能会发现许多风险位置或“基因座”,可能会被发现,因为受影响和未受影响的人的更多基因组被测序,并且研究的样本量大增加。对于双相障碍和自闭症谱系疾病以及其他几种精神疾病以及其他诊断类别,也已经验证了显着但较少的常见的基因组风险变体。

与诊断界限增加的疾病风险重叠的一些DNA变异也被发现是双相情感障碍的危险因素的约50%,但并非所有共同变化都具有相同的意义障碍。危险因素也重叠精神分裂症和自闭症,导致假设一些相同的潜在生物过程在两种疾病中受到干扰。这是一个充满希望的概念,因为在一种疾病中发现治疗可能也可能有助于不同但转基因,诊断的人。

“多基因小效应”

大多数提高精神疾病风险的常见DNA变异影响DNA短序列,有时只影响一个DNA字母。直到2007年,研究人员才发现,相对于人类的“参考”序列(一个基于不同种族和民族的多个个体的代表性样本),我们每个人的基因组中都有几十个或几百个微小的变异。这一事实为基因组变异与健康之间的关系提供了重要线索,这让科学家们感到惊讶。由于我们所有人的DNA都有变异,而我们大多数人都没有生病,我们可以有把握地得出这样的结论:大多数微小的变异对我们的健康没有重大影响。关键问题是:哪些变化重要?部分原因与它们的位置有关。人类基因组的某些部位比其他部位敏感得多。在对健康造成影响的变异中,有一些会阻止基因发挥它们在进化过程中发挥的作用。有时,一个单一字母的DNA变化可以严重损害基因功能的方式。

更典型地,“基因破坏变化”涉及随机的基因组中的较大的结构缺陷,并且通常从出生中存在,从含有一个或多个必需基因的冗长DNA序列的缺失到大规模事件破碎染色体和碎片的重新附着到其他染色体。虽然这些大规模的事件很少见,但他们占诊断有精神疾病的人们的大量份额。有些研究人员认为,例如,这一数字可能是30%或更多的自闭症。

哪些“关键基因”的破坏可能在自闭症等神经发育障碍中起因果作用?它们可能包括那些在胎儿时期对大脑发育至关重要的基因;或者是在新生的脑细胞在生命之初形成回路时,这些基因的激活至关重要。不难想象,DNA中罕见的大规模变异会影响一个或多个关键基因。目前尚不清楚的是,微小的变化结合起来会产生多大的影响。

“其他98%”:调节基因的DNA

这有助于解释为什么PsychENCODE已经开始全面理解大脑细胞中的基因调控。该项目从观察中开始,发现许多常见的变异——比如迄今为止在精神分裂症中发现的147种变异——倾向于聚集在基因组中不被基因占据的部分,而是被调控基因的DNA区域占据。

“监管区”,它结果占据了大部分基因组。在空间术语中,基因本身只占全人序列的约2%。“其他98%”由调节DNA严重组成,遗传密码调节我们基因的活动。调节性DNA是什么?它会影响特定基因活性和无效时的时序;它可以控制阻断或提供对编码蛋白质的DNA的进程的进程,因此它可以控制各种蛋白质......在哪种细胞中,在不同的时刻......在身体的不同部位。

为了得到人类大脑基因活动的图像,PsychENCODE的研究人员收集了一批高质量的死后大脑样本,这些样本代表了“神经正常”的个体以及被诊断患有三种精神疾病——精神分裂症、躁郁症和自闭症的人。

在死亡时间内超过2,000种大脑,收获和冻结,已从各种精心策划的收藏中组装,并分为在跨国公司的研究实验室中共享的样品。这些大脑通过胎儿期间,通过胎儿期间以及出生后的时间,提供了从胚胎生命的5周的实际组织发生的快照,重点强调婴儿期,童年和青春期,并以完全成熟的大脑结束后期64年。

由于Psychendode的成员在2018篇论文之一中指出,“了解神经精神疾病的原因,不仅仅是健康和患病的大脑之间的终点差异,而且产生这些差异的发展和细胞环境。”每个后期大脑都是单一大脑的终点,但是当分层基因组评估已经由整个收集组成时,一组大量快照可以拼凑在一起以形成一种电影,显示出在大脑中的基因活动和基因调节。寿命。在下一页的伴侣故事中解释了初始研究所揭示的研究。

- - - - - -彼得·塔尔(Peter Tarr)著

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